奥希替尼(osimertinib)呈现可控的毒性反应-

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摘要

  奥希替尼的治疗效果与以前报道的相当,显示为73.9%,pfs为7.4个月。排除一例导致停药的严重肺炎,奥希替尼呈现可控的毒性反应,药副作用极小。结果表明,奥

  奥希替尼(osimertinib)的治疗效果与以前报道的相当,显示为73.9%,pfs为7.4个月。排除一例导致停药的严重肺炎,奥希替尼(osimertinib)呈现可控的毒性反应,药副作用极小。结果表明,奥希替尼(osimertinib)是医治t790m突变阳性非小细胞肺癌的有效、安全的方式,获得性耐受药物是大多数靶向医治药品不可避免的问题。在目前的研究中,大多数对奥希替尼(osimertinib)反应良好的患病者在1年内经历了疾病进展。由于奥希替尼(osimertinib)是一种相对较新的释放药品,对该药品产生耐受药物性的病人数量预计将迅速增长。因此,需要阐明抗性机制以设计克服这种抗性的策略。

  已经提出了几种抗奥希替尼(osimertinib)的机制。新近发现的c797s突变削弱了奥希替尼(osimertinib)与egfr的共价结合,是引发起该药耐受药物的重要机制。这种突变会影响其他egfr突变选择性抑制剂,比如olmutinibhki-272和wz4002[。在我们小组以前的工作中,我们证实了一种新的第三代egfr-tki,obx1-012的无效性,其有效性可与奥希替尼(osimertinib)通过强制表达del/t790m/c797s或l858r/t790m/c797s来控制ba/f3细胞相媲美。

  在本研究中,1例患病者获得了c797s突变,伴有坚持致敏外显子19缺失和t790m突变。然而,c797s突变在吉西他滨和顺铂联合化学疗法两个周期后,再加入彭布鲁利珠单抗6个周期后无法检查到,而敏感外显子19缺失和t790m突变仍然存在。再次用奥希替尼(osimertinib)医治会导致肿瘤消退。据我们所知,这是第一例在全身医治后,获得c797s突变的病人,恢复对奥希替尼(osimertinib)的敏感性。细胞程序性去世配体1(pd-l1)是免疫检测点抑制剂(icis)的重要预测性生物标志物,如彭布鲁利珠单抗(pembrolizumab)和尼沃利单抗(nivolumab)在egfr突变组中的高表达水平相对较低,因此,icis对egfr突变患病者的治疗效果通常较差。

  然而,在目前的研究中,患病者表现出高pd-l1表达,表明患病者对随后的pembrolizumab医治反应良好。此外,高肿瘤突变负担(tmb)与icis的反应相关,因此,高tmb的病人表明存在异质性肿瘤群体。虽然在本研究中,肿瘤群体的异质性仅被评估为egfr突变,但系统医治后对奥希替尼(osimertinib)的敏感性的恢复可能反映出异质性肿瘤群体的存在,这种异质性肿瘤群体可能在不同的药理压力下发
奥希替尼(osimertinib)呈现可控的毒性反应-
生改变。这个病例强调了监控egfr突变型肺癌变异谱的必要性,这与药品医治方案的改变是平行的,这可能有助于确定适当的后续医治。

  Thress等人用飞沫数字pcr技术对15例经奥希替尼(osimertinib)医治的患病者的无细胞dna标本进行了egfr突变状态的评估。这些作者报告说,t790m突变在4个病例中丢失,而在其余的队列中则保持不变,其中6名患病者获得了新发生的c797s突变,以及坚持的t790m突变。一直以来,我们发现t790m突变在7名患病者中消失,包括一例egfr野生型转变。T790m突变缺失而c797s突变的患病者可能具有活跃的egfr独立耐受机制,因为奥希替尼(osimertinib)也控制egfr敏感突变。这与奥克斯纳德等人先前的研究一致,在这项研究中,t790m阴性组的预后较差与新转移扩散的初期发展相关。

  这些作者指出,在耐受药物环境中没有t790m突变的患病者可能存在额外的耐受药物机制,如met扩增,导致预后更差。此外,最近一项使用下一代测序(ngs)的研究证实,t790m突变的缺失与pfs较短、中断医治时间较短以及一系列竞争抗性机制有关,这表明该群体对奥希替尼(osimertinib)的抗性可能是由已经存在的抗性克隆的出现所介导的。本研究中有两名患病者转化为小细胞癌,并对标准化学疗法依托泊苷和顺铂有良好反应。第一代或第二代egfr-tkis医治过程中经常发生向小细胞癌的转化,因此,这种转化是所有第一代egfr-tkis的普遍现象。在三个病人中,重复活检导致了抗奥希替尼(osimertinib)医治方案的设计。这强调了重复活检的重要性,在时间的疾病进展或以后指南随后的医治计划。

  在目前的研究中,奥希替尼(osimertinib)表现出一种易于管理的毒性反应,除了一例肺炎。然而,具体的毒性描述不同于先前的临床实验,如aura3试验。例如,血细胞计数异常,包括白细胞降低、中性粒细胞降低、贫血和低血小板计数,以及肝功能测试在本研究中比aura3试验中更为常见。另一方面,腹泻和皮肤毒性在本研究中较少观察到。因为我们的目的是研究奥希替尼(osimertinib)在现实生活中的有效性、安全特性和耐受药物性,我们没有控制同时使用的药品,比如可能影响血细胞计数和肝功能测试的抗生素。

  此外,被调查的患病者还能够吃非处方药,比如抗组胺药。这些要素可能是导致奥希替尼(osimertinib)在不同研究中毒性特点不同的原理。此外,文献报告显示,腹泻等消化道中毒在日本人群中相对较少见,这表明种族差异对毒性变化的潜在影响。首先,回顾性设计和相对较小的样本容量限制了结论。

  第二,奥希替尼(osimertinib)是在不同的线条中产生的。

  第三,排除参加其他临床实验的患病者可能与偏见有关,因为被包括的患病者的医疗和业绩状况可能低于被排除的人群。虽然本研究的人口统计学和病理学数据包括年龄、性别、中枢神经系统转移扩散、第19外显子缺失和l858r突变的患病者比例与以前的临床实验相似,但我们的发现应该在进一步的研究中得到证实,并改进设计。

  第四,本研究采用两种不同的方式对egfr突变进行分子诊疗断定。然而,这两种方式,直接测序和基于pna钳位的实时pcr,在我们先前的研究中显示了相似的敏感性。另外,奥希替尼(osimertinib)分子病理抗性谱的定义是本研究的主要成果之一,它是通过基于pna钳位的实时定量pcr完成的。因此,使用不同的分子诊疗断定方式对研究结果的影响可能很小。

  第五,由于研究仅限于egfr基因的突变,其他可能的耐受药物机制,如met扩增,在本研究中没有评估。总之,目前的回顾性观察性研究显示,奥希替尼(osimertinib)具有良好的临床活性和毒性反应,与临床实践中观察到的相当。奥希替尼(osimertinib)呈现可控的毒性反应,获得对奥希替尼(osimertinib)的抵抗后重复活检对后续医治策略的设计很重要。详细的奥希替尼(osimertinib)的价钱能够咨询[药道网],奥希替尼(osimertinib)好多钱一瓶?详情请扫码咨询:

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