2019奥希替尼(osimertinib)耐受药物处置方案最全汇总

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摘要

EGFR突变类别的肺癌是晚后期肺癌类别中最幸运的一类患病者,目前研发的一代二代三代TKI靶药的口服医治可让患病者获得长期高质量生存,是目前肿瘤精确医治的典范。特殊是

本文标签:甲硫酸奥希替尼

  EGFR突变类型的肺癌是晚期肺癌类型中最幸运的一类患者,目前研发的一代二代三代TKI靶药的口服治疗可让患者获得长期高质量生存,是目前肿瘤精确治疗的典范。特别是伴随2018奥希替尼(osimertinib)的国内上市,更让这种生存优势提高到新的高度。作为EGFR第三代靶药的奥希替尼(osimertinib)(osimertinib,AZD9291),初治首选可达到18.9个月的无进展生存期,可谓史上最高,目前被肺癌患者广泛使用。不过,随着使用人群的增加,目前奥希替尼(osimertinib)的耐药处理问题也成为临床亟待解决的治疗难题。但其实国际上针对耐药处理已经得出了很多研究结论,详细汇总供临床处理参考。

  查明奥希替尼(osimertinib)耐药机制,方可对症下药

  要选择最合适方案,首先必须清楚耐药后突变情况。以下为一线及二线奥希替尼(osimertinib)耐药后的基因情况,报道于2021年欧洲肿瘤大会(E O),数据来源于AURA3及FLAURA研究。

  1.一线使用奥希替尼(osimertinib)耐药后突变情况

  在91例患者中,最常见的耐药机制包括MET扩增(15%)及EGFR-C797X突变(7%)。其余还有PIK3CA(7%)、HER2扩增/突变(3%)、SPTBN1-ALK(1%)、BRAFV600E(3%)、KRAS(3%)及细胞周期基因改变等等。各突变可同时存在。未发现T790M突变。

  2.二线使用奥希替尼(osimertinib)耐药后突变情况

  在73例患者中,最常见的突变为EGFR获得性突变(21%)及MET扩增(19%),其中EGFR获得性突变又以C797X为主(15%)。其他还有细胞周期基因改变(12%)、HER2扩增(5%)、PIK3CA(5%)、癌基因融合(4%)及BRAFV600E(3%)等等。所有C797X突变与T790M均为顺式(cis)结构。除此,49%患者出现T790M缺失。

  结果分析:

  1.奥希替尼(osimertinib)耐药的原因,主要与旁路激活、下游信号的上调、其他位点的突变、小细胞肺癌转化等有关。

  2.无论一线或二线用药,奥希替尼(osimertinib)耐药后突变多为MET扩增及C797X共突变,后续治疗方案的研究也主要集中于这两个基因突变的用药。

  3.T790M突变的确实是耐药的主要原因,提示体内肿瘤细胞群分布比例发生变化。

  以下详细说明耐药后处理方案。

  NCCN指导对于奥希替尼(osimertinib)耐药后的治疗方案推荐

  进展也分类别别型,在NCCN指导中,对于缓慢或孤立性进展的患者仍然可以继续使用奥希替尼(osimertinib),同时配合局部治疗。而对于多发转移扩散扩散的则考虑中断奥希替尼(osimertinib)治疗,改用其他全身性治疗。

  ①以下三种情况,最新2019第二版NCCN指导推荐可以考虑根治性局部治疗(如立体定向放疗或手术),同时继续使用奥希替尼(osimertinib):

  无症状进展;有症状的脑转移扩散扩散(配合脑转移扩散扩散处理,如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺(temozolomide)、鞘内注射等);有症状的全身性(颅外)孤立病灶。

  ②对于全身性多发病灶,指导建议使用系统性治疗(全身化疗)。

  ③指导备注,阿法替尼(afatinib)联合西妥昔单抗可以考虑作为TKI耐药后的治疗。此方案用于一代二代TKI耐药后T790M突变阴性的患者,以及奥希替尼(osimertinib)耐药后无可用靶向处理方案的一种用药选择。此外,不论PDL1表达如何,PD1免疫治疗作为EGFR/ALK突变肺癌靶向耐药后的二线治疗,并不是很有效。

  虽然指导并未推荐靶向治疗作为奥希替尼(osimertinib)耐药后的方案,但已有多个研究结果证实可用靶药来克服耐药,且临床也常用,因此小编也列举数据及案例供借鉴。

  耐药后新突变的靶药治疗策略

  从奥希替尼(osimertinib)耐药的机制来说,虽然并不是所有的患者都具有明确的继发基因层面的耐药原因,但仍有约30%-40%的患者仍能找到基因的继发改变,而继续采用靶向治疗的方式,延续靶向之路。下面按照目前已知的基因改变分别为大家说明处理方法。

  1.MET扩增处理:奥希替尼(osimertinib)联合MET靶向药物物

  从比例上讲,MET扩增为奥希替尼(osimertinib)最常见的耐药原因,约占20%左右。所以奥希替尼(osimertinib)耐药的患者应积极进行MET基因的检测。对此目前处理方式比较明确,采用奥希替尼(osimertinib)联合MET抑制剂方式即可成功克服,相关成功研究及案例报道都比较多,建议大家作为常规考虑。而且目前的MET靶药也较多,有克唑替尼(crizotinib)、卡博替尼(cabozantinib)(XL184)、沃利替尼、INC280、替泊替尼(Tepotinib)、Cap tinib等,大家可量力选择。列举几个大型研究结果。

  ①奥希替尼(osimertinib)联合沃利替尼,有效几率达33%。

  1b期TATTON研究分析,对于既往T790M阳性使用过奥希替尼(osimertinib)治疗,耐药后采用奥希替尼(osimertinib)+沃利替尼(salvolitinib)治疗,其客观有效几率(ORR)可以达到33%。联用方案在后线治疗的医治效果仍然可观。

  ②吉非替尼(gefitinib)联合INC280,控制率高达73%

  吴一龙教授的团队采用吉非替尼(gefitinib)联合INC280治疗吉非替尼(gefitinib)耐药后MET+的患者,整体有效几率(ORR)达29%,疾病控制率高达73%,中位缓解时间为5.6个月。

  医治效果的高低与MET扩增的程度或MET蛋白的表达高低成正比。MET基因扩增GCN≥6组的有效几率最高,达到了47%,中位PFS为5.49个月。免疫组化MET蛋白表达3+组的ORR为32%,中位PFS达到了5.45个月。

  此研究中吉非替尼(gefitinib)虽为1代TKI,但结果同样提示EGFR-TKI耐药后MET阳性的患者,联用MET靶药可以取得不错的获益。

  ③个案报道:联药成功减小病灶,后线治疗依然有效

  一女性患者,44岁,IV期肺腺癌,EGFR21-L858R阳性,用吉非替尼(gefitinib)。耐药后出现T790M突变换奥希替尼(osimertinib),19个月后疾病进展。基因检测L858R突变、T790M突变及MET扩增阳性,遂用克唑替尼(crizotinib)联合奥希替尼(osimertinib)治疗,肺病灶达部分缓解(PR),并且腹膜后淋巴结及右肾上腺病灶减小了90%!同时,疼痛、疲乏及水肿等症状缓解,体能改善。3个月后又出现病灶增大,基因检测发现4个新的MET突变(D1228N/H、Y1230H及D1231Y),患者改用卡博替尼(cabozantinib)+奥希替尼(osimertinib),一周内症状改善,肺病灶减小。

 
  2.C797S突变分为顺式及反式结构,两类突变用药截然不同

  第二大奥希替尼(osimertinib)耐药原因是继发耐药突变C797X突变(主要是为C797S类型),发生率15%左右。但治疗上需注意是否单发还是与T790M共发,共发是顺式还是反式。对于单发C797S,一代TKI即可解决。但更常见的是共发,要明确区分顺式和反式。当T790M突变和C797S突变位于同一条染色体上,我们称之为顺式构型(cis);位于相对面的染色体上,称之为反式构型(trans)。两种方式的治疗策略完全不同。针对反式突变,治疗方式为1代EGFR靶药联合3代EGFR靶药,成功案例较多。但如果是顺式突变上述方式不可,但是目前也有一些成功治疗案例,下面分享给大家。至于顺式反式怎么知道,这个基因检测报告上会明确告知。

  ①C797S反式结构,一代联三代案例

  患者,男,41,查有肺癌纵膈及骨转移扩散扩散,EGFR-19Del(+),服用特罗凯(tarceva)(厄洛替尼(erlotinib))。7个月后19del(+),T790M(+),用奥希替尼(osimertinib)得到控制。12个月后加重改用化疗控制,过后进展,改用O药(nivolu b),4个周期出现多处转移扩散扩散,用化疗无效。检测发现19del、T790M及C797S反式突变(trans),患者使用易瑞沙(iressa)(吉非替尼(gefitinib))联合奥希替尼(osimertinib)治疗。不到3天症状缓解出院,2周后胸片显示淋巴管炎改善。

  ②C797S顺式结构,布加替尼(brigatinib)起关键作用

  患者,女,66岁,晚期肺腺癌,口服吉非替尼(gefitinib)治疗,病情控制。20个月后,病灶开始进展,改用奥希替尼(osimertinib),肺部病灶明显变小。1年后CT示肺部病灶再次增大,进行了基因检测,显示:21-L858R、20-T790M及C797S顺式突变(cis)。患者使用奥希替尼(osimertinib)联合贝伐单抗,肺部病灶变小,症状缓解,3m后又进展。患者加用布加替尼(brigatinib),达到PR。患者目前为止没有出现明显的不良反应,至今还在维持三药联用的方案治疗。

  另一位晚期女性患者,66岁,左肺原发,右肺转移扩散扩散,胸腔和心包积液,多发骨转移扩散扩散,多线治疗,奥希替尼(osimertinib)耐药后,肺部结节增大,胸水增多,呼吸困难,无法行走,检测胸水发现EGFRDel19/T790M/C797S顺式突变,开始尝试布加替尼(brigatinib)联合易瑞沙(iressa)一月,病情稳定。之后开始布加替尼(brigatinib)140mg/天,联合爱必妥(西妥昔单抗)400mg/周,状态明显改善,二个月后CT复查,左肺结节和胸水较前略有好转,心包积液不变,骨转移扩散扩散稳定,但有疼痛。

  机理:Brigatinib(布加替尼(brigatinib))是通过与ATP竞争结合EGFR激酶区而发挥作用,可以不受T790M或者C797S空间位阻影响。近期试验表明,布加替尼(brigatinib)联合EGFR-TKI可以克服出现T790M及顺式C797S突变的三代TKI耐药情况。

  ③C797S单突变(无T790M),用1代EGFR靶药成功控制

  78岁女性患者,晚期肺腺癌,EGFR19del,服用阿法替尼(afatinib),部分缓解(PR),30个月后耐药。检测发现T790M突变,用奥希替尼(osimertinib),7个月后疾病进展,基因检测发现C797S阳性、19del阳性、T790M无突变。基于无T790M突变,患者再次挑战1代吉非替尼(gefitinib)(250mg/天),一周后症状缓解,之后CT检查达到部分缓解。

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