奥希替尼(osimertinib)耐受药物后咋办?

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奥希替尼(osimertinib)是针对T790M突变的靶向药物物,然而C797S位点的突变会导致患病者对奥希替尼(osimertinib)产生耐受药物。(目前,针对第三代靶向药物物耐受药物机制,除了EGFR基因本身产生的耐受药物

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奥希替尼(osimertinib)是针对T790M突变的靶向药物物物,然而C797S位点的突变会导致患者对奥希替尼(osimertinib)产生耐药。(目前,针对第三代靶向药物物物耐药机制,除了EGFR基因本身产生的耐药突变外(C797S、L718Q,L844V、G796D[1]等),其他还有C-Met扩增,BRAF突变,表型转换等都能引起第三代靶向药物物物的耐药)。并且研究显示绝大多数的C797S突变患者,T790M仍保持阳性。C797S/T790M双阳患者能否从靶向药物物物中收益还要看两者所呈现的排列方式:1、对于C797S突变与T790M突变呈顺式排列的患者,目前还没有有效的靶向治疗方式;2、而对于C797S突变与T790M突变呈反式排列的患者,已经有研究显示可以从吉非替尼(gefitinib)联合奥希替尼(osimertinib)中收益。但有意思的是,吉非替尼(gefitinib)联合奥希替尼(osimertinib)的治疗方式对C797S/T790M/19-del或L858R三阳突变是无效的。Ken Uchibori【2】的研究显示C797S/T790M/19-del或L858R三阳突变可从Brigatinib中收益,并且Brigatinib联合抗EGFR单抗的治疗方式对三阳突变更有效。河南省人民医院肿瘤内科赵伟锋

研究者为了探究针对三阳突变的有效治疗策略,采用细胞活力检测试验从30种靶向药物物物中筛选到Brigatinib。(Brigatinib是由日本武田制药公司开发的一款新一代ALK抑制剂,已于2017年4月28日通过了FDA的加速批准,以商品名Alunbig上市,用于治疗罹患ALK阳性非小细胞肺癌,且在克唑替尼(crizotinib)治疗后病情出现进展或不耐受的患者)。继续将Brigatinib与吉非替尼(gefitinib)及奥希替尼(osimertinib)对比研究显示(体外Ba/F3细胞):Brigatinib对C797S/T790M/19-del三联突变的IC50为55.5nM,远远低于吉非替尼(gefitinib)及奥希替尼(osimertinib)的IC50值,如下图所示:

奥希替尼(osimertinib)耐受药物后咋办?

同时,免疫印迹试验也验证了Brigatinib对三联突变的抑制作用,它能够降低EGFR的磷酸化作用以及下游的信号传递,如下图所示:

当然,Brigatinib对C797S/T790M/L858R的三阳突变也有效,但效果要稍逊于C797S/T790M/19-del三阳突变。

研究进一步发现Brigatinib是通过与ATP竞争结合EGFR激酶区而发挥作用的。计算机仿真模型显示,Brigatinib能够进入ATP结合区域而不受T790M或者C797S空间位阻影响,并且能够与M793的酰胺骨架形成两个氢键。

奥希替尼(osimertinib)耐受药物后咋办?

另外通过计算机仿真模型对比分析Brigatinib以及其他一些TKI药物的分子构造发现,它能够如此紧密的与三阳EGFR的ATP区域结合,是因为该分子中的氧化膦结构起了重要作用,如下图红圈所示:

奥希替尼(osimertinib)耐受药物后咋办?

参考之前文献的联用药经验,该研究也评估了Brigatinib联合cetuxi b或panitumu b对三阳突变的医治效果,体外细胞活力测定试验结果显示:抗EGFR单抗的加入使Brigatinib的IC50值降低了三倍,如下图红框所示:

小鼠体内试验结果显示:联用药可使三联阳性小鼠肿瘤变小,且延长遭受肿瘤异种移植的小鼠的生存,如下图a/c所示:

奥希替尼(osimertinib)耐受药物后咋办?

总之,本研究的结果显示,不管体外试验还是体内试验,Brigatinib联合cetuxi b或panitumu b对于C797S/T790M/19-del或L858R三阳突变是有效的。不论是这篇文章对于Brigatinib的分子结构分析,还是对联用药的分析都能为以后的临床研究提供方向。

[1]Di Zheng et al.EGFR G796D mutation mediates resistance to osimertinib. Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No. 30), pp: 49671-49679.

[2]Ken Uchiboriet al.Brigatinib combined with anti-EGFRantibody overcomes osimertinib resistancein EGFR-mutated non-s ll-cell lung cancer.

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