EGFRM766Q外显子20突变的获得是获得性抗奥希替尼(osimertinib)的新机制-

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所属分类:医疗资讯
摘要

医治对奥希替尼获得性耐受药物的患病者仍然具有挑战性。我们在奥希替尼上发现了EGFR20外显子上的一个新的突变。EGFRM766Q外显子20突变的获得是获得性抗奥

  医治对奥希替尼(osimertinib)获得性耐受药物的患病者仍然具有挑战性。我们在奥希替尼(osimertinib)上发现了EGFR20外显子上的一个新的突变。EGFRM766Q外显子20突变的获得是获得性抗奥希替尼(osimertinib)的新机制。

  方式:

  1例79岁女性在接受奥希替尼(osimertinib)三线医治EGFRL858R/t790m突变型肺癌时间段出现疾病进展。循环无细胞DNA测序显示EGFRL858R,获得EGFR20外显子M766Q的新突变,没有EGFRT790M的证据。为了研究M766Q对奥希替尼(osimertinib)结合的影响,我们进行了同源建模。L858R和L858R/M766Q突变被逆转录引入Ba/F3和NIH/3T3细胞,并通过细胞活力和定植形成试验评估第一代(erlotinib)、第二代(afatinib、neratinib和poziotinib)和第三代TKIs(奥希替尼(osimertinib))的敏感性。westernblot检查egfr介导的讯号通路。

  结果:

  建模提示EGFRM766Q能够破坏奥希替尼(osimertinib)的结合。与L858R突变细胞相比,L858R/M766Q双突变细胞对奥希替尼(osimertinib)的抗性提高了12倍,对erlotinib和afatinib的抗性提高了250倍以上。相比之下,双突变细胞在临床相关剂量(浓度区别抑制50%、4.3和1.3nM)时,仍然对纳拉替尼和poziotinib敏感。TKIs对集落形成和EGFR讯号传导的影响证实了这一点。EGFRM766Q外显子20突变的获得是获得性抗奥希替尼(osimertinib)的新机制。

  结论:

  EGFRM766Q外显子20突变的获得是获得性抗奥希替尼(osimertinib)的新机制。具有获得性EGFRM766Q突变的奥希替尼(osimertinib)耐受药物环境中的EGFR突变肺癌可能
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