奥希替尼(osimertinib)抗性机制-

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摘要

奥希替尼仍然是医治t790m介导的第一代/第二代egfrtkis的首选二线医治药品。尽管初始有效率很高,然而,患病者通常在医治1-2年后发展为后天性。奥希替尼抗

  奥希替尼(osimertinib)是一种高选择性、cns穿透性的第三代表皮生长因子(egfr)酪氨酸激酶抑制剂(tki),与第一代egfrtkis相比,其无进展生存期(pfs)几乎翻了一番,目前已成为egfr突变型非小细胞肺癌(nsclc)的标准一线医治药品。另外,奥希替尼(osimertinib)仍然是医治t790m介导的第一代/第二代egfrtkis的首选二线医治药品。尽管初始有效概率很高,然而,患病者通常在医治1-2年后发展为后天性。奥希替尼(osimertinib)抗性机制是怎样的呢?

  奥希替尼(osimertinib)抗药性的机制正在积极研究中,但迄今为止主要是在第二线,t790m阳性,设置,因为前线的使用代表了医治范式的最新转换。先前的研究表明对奥希替尼(osimertinib)和第一/第二代egfrtkis的抵抗机制有重叠,包括旁路激活(例如met放大)和所有类别egfr抑制剂进展时的组织学转化。

  一个明显的例外是egfrt790m突变,这种突变在50-60%使用老药的病人中发生,而mertinibt790m是敏感性的标志。此外,egfrc797s在奥希替尼(osimertinib)耐受药物性中反复出现,但在对第一代药品的耐受药物性中没有出现,这是基于药品受体结合特性的预测期望。然而,迄今为止报道的抗奥希替尼(osimertinib)病例数量仍然有限,相当一部分抗奥希替尼(osimertinib)病例缺乏明确的驱动阻力的途径。4例后天性融合,包括那些涉及ret的融合,最近在少数进展为奥希替尼(osimertinib)和其他egfrtkis的患病者中被报道。

  历史上,egfrtki抗性研究没有发现遗传融合,但这可能是由于使用了有限的基因分型平台,可能不包括遗传融合。融合涉及ret,一个最近描述的非小细胞肺癌的致癌基因,可能很难检查到使用标准的下一代测序(ngs)平台。为了探讨奥希替尼(osimertinib)耐受药物机制,包括获得性融合改变,我们分析了一组进展为奥希替尼(osimertinib)的患病者的肿瘤组织或循环肿瘤dna(ctdna)。我们还评估了ret融合在egfr突变细胞系模型中的功能意义,并对3例egfr突变非小细胞肺癌患病者和获得性ret融合联合egfr和ret抑制医治。

  我们的研究开始于对马萨诸塞州总医院患病者中奥希替尼(osimertinib)抵抗机制的调查。在2014年7月至2020年8月时间段,共有41例egfr突变型nsclc患病者接受单一药品奥希替尼(osimertinib)医治,并进行了耐受药物性评估。共有26名女性和15名男性,中位年龄为64岁(范围40-87岁)。1例接受一线奥希替尼(osimertinib)医治,16例接受二线医治,24例接受三线或以上医治。除了第一线的病人,其他人都有790m阳性的疾病。

  十五名患病者在奥希替尼(osimertinib)(12),nazartinib(2),asp8273(1)之前接受第三代egfrtki医治。奥希替尼(osimertinib)医治的中位时间为11.6个月(范围1.0ー32.7)。为了评估奥希替尼(osimertinib)耐受药物机制,17名患病者同时做了组织活检和ctdna分析,15名患病者仅有组织,9名患病者仅有临床进展时的ctdna。三个病人有两个不同的转移扩散,取样在奥希替尼(osimertinib)抵抗。

  奥希替尼(osimertinib)抗性机制分析:对32例抗奥希替尼(osimertinib)病人中的35例组织活检进行了分析。它们在奥希替尼(osimertinib)之前都有腺癌的组织学,其中两个在奥希替尼(osimertinib)进展后转化为小细胞肺癌(sclc),一个转化为鳞状细胞组织学。所有病例都进行了分子检查,每个标本都检查到创始人egfr突变。6例(19%)患病者获得egfrc797s,其顺式构型各为t790m,7例(22%)获得met扩增。在12宗(38%)个案中,没有发现t790m(11宗先前为t790m阳性),亦没有发现其他抗药性驱动因子,而3宗(9%)个案t790m维持不变,没有发现抗药性机制。

  在26例奥希替尼(osimertinib)耐受药物的ctdna分析患病者中,22例样本检查到创始人egfr突变,其余4例缺乏检查到的egfr,因此对耐受药物机制没有提供信息,这些耐受药物机制也可能低于检查限。Ctdna检查的抗性机制与7(32%)c797s和5(23%)met扩增(血浆拷贝数≥2.1)的组织样品的抗性谱相似。对于有意义的一致性分析,同时含有组织和信息性ctdna的样本数量太少,我们观察了三位患病者的肿瘤间异质性,他们都有两个不同的转移扩散灶。两名患病者在一个转移扩散部位检查到c797,而另一名患病者为c797野生型;第三名患病者在胸水细胞阻滞中检查到扩增,但在同时发生的肺活检中检查到正常的扩增拷贝数。

  奥希替尼(osimertinib)抗性机制是怎样的呢?在第二次活检中,没有发现其他可能的耐受药物机制。一位患病者血浆中只检查到奥希替尼(osimertinib)耐受药物性,ccdc6-ret(突变等位基因频率,maf,1.9%)和tpm3-ntrk1融合(maf,0.1%)在ctdna中检查到(egfrdel19,maf,14.2%)。鉴于这一发现,我们使用毫克h固体融合分析(sfa),一种基于rna的锚定多重聚合酶链式反应(amp),用于辨别组织活检中的融合(系统自动过滤词),发现24/35(69%)奥希替尼(osimertinib)抗性组织活检有足够的组织用于分析。其中,我们在病人1的进行性胸膜转移扩散中发现了ccdcosiret融合,在病人2的新肝中发现了pcbp2-braf转移扩散。

  此外,我们奥希替尼(osimertinib)抗药性队列中的病人3在基础医科学部接受了一个正在生长的大网膜结节的ngs检测,并观察到一个agk-braf融合。为了扩大获得性融合(系统自动过滤词)的egfr突变nsclc患病者群,我们回顾性地对过去10年间在毫克h获得的egfr突变组织活检进行了sfa。许多旧的活组织检测是在埃罗替尼,阿法替尼(afatinib)和吉非替尼(gefitinib)的基础上取得的,而且最初没有进行sfa。

  其中,我们确认了另外一例afatinib
奥希替尼(osimertinib)抗性机制-
耐受药物患病者,他接受了ccdc6-ret融合,另外一例患病者在化学疗法/奥希替尼(osimertinib)进展后发现了baiap2l1-braf融合。我们还包括一位来自加州大学尔湾分校(uci)的患病者,他在基础上获得了ncoa4-ret融合,在一线afatinib/cetuximab治疗方法进展后获得了ngs组织测试。

  接下来,我们试图确定在上述患病者中观察到的基因融合是否足以引发起获得性耐受药物性。我们最初关注的是ccdc6-ret融合基因。慢病毒感染pc9(egfrdel19)和毫克h134(egfrl858r/t790m)细胞,区别获得ccdc6-ret表达细胞株。表达ccdc6-ret的细胞在没有egfr抑制剂的情况下与亲代细胞生长相似。经奥希替尼(osimertinib)处置后,pc9ccdc6-ret和毫克h134ccdc6-ret细胞继续增殖,而亲代细胞的细胞活力明显下降。

  结果表明,奥希替尼(osimertinib)中ccdc6-ret表达细胞的增殖速率明显减少,提示ret激活并不能完全补偿egfr讯号的损失,虽然它足以驱动获得性抗性。我们接下来研究ccdc6-ret表达对pc9和毫克h134细胞下游讯号通路激活的影响。与不表达可检查ret蛋白的亲代细胞相比,pc9ccdc6-ret和毫克h134ccdc6-ret细胞都检查到了磷酸化ret。Ccdc6-ret单独表达并不导致基线时下游mapk(phospho-erk1/2)或pi3k(phospho-akt)讯号的激活延长,但在aftinib或osimerb存在时,pc9ccdc6-ret和毫克h134ccdc6-ret细胞中的erk1/2和akt磷酸化仍保留。因此,ccdc6-ret融合的表达足以在egfr突变型非小细胞肺癌中产生对egfr-tkis的抵抗。奥希替尼(osimertinib)好多钱一瓶?目前在[药道网]能够购买到奥希替尼(osimertinib)的仿制药物,和专利药的成分是一样的,效果好,详情请扫码咨询:

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