奥希替尼(osimertinib)的治疗效果至少与二线铂基化学疗法相似-

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摘要

根据ctDNAT790M结果,奥希替尼的预测期望治疗效果最近在一组先前接受egfr突变的NSCLC患病者中进行了评估。在可评估的患病者中,奥希替尼的部分缓解率为

  EGFR基因20外显子790位氨基酸位置(T790M)苏氨酸被蛋氨酸取代减少了第一代EGFR抑制剂结合,占获得性耐受药物机制的一半以上。奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)7是一个口头,mutant-selective,第三代EGFRTKI共价抑制剂常见变异和耐受药物(T790M)形式的蛋白质,使表皮生长因子受体野生型,所以诱导降低频繁和严重的胃肠道和皮肤毒性与第一或第二代EGFRTKIs相比。在EGFR突变型非小细胞肺癌脑转移扩散的各种动物模型中,奥希替尼(osimertinib)也比其他EGFRTKIs更能穿透小鼠血脑屏障。奥希替尼(osimertinib)在脑中的抗癌活性已在I期BLOOM试验中得到初步报道。

  在I期先兆试验中,对253例晚后期NSCLC患病者进行了奥希替尼(osimertinib)的试验,这些患病者在接受第一代EGFRTKI医治后,有放射学证明疾病进展。在中央确诊的肿瘤T790M突变患病者中,奥希替尼(osimertinib)的有效概率(RR)为61%,中位PFS为9.6个月。奥希替尼(osimertinib)的活性也被报道在t790m阴性但较低的肿瘤中(RR为26%,PFS为3.4个月)。11日美国食品和药品管理局(FDA)批准了2015年11月奥希替尼(osimertinib)医治非小细胞肺癌患病者T790M突变,
奥希替尼(osimertinib)的治疗效果至少与二线铂基化学疗法相似-
获得的数据的基础上2光环二期研究(extension12光环和AURA213)。基于这些结果,2016年4月,欧洲药物管理局(EMA)批准了同样人群使用奥希替尼(osimertinib)。

  奥希替尼(osimertinib)的治疗效果最近在AURA3III期研究中得到验证,该研究对比了奥希替尼(osimertinib)与铂培美曲塞化学疗法在419例T790M组织活检阳性的晚后期NSCLC患病者中,一线EGFRTKIs医治失败。有效概率显著提高(71%对31%;和PFS(10.1个月vs.4.4个月;风险比,0.30;P<.001)。最近,FDA和EMA批准奥希替尼(osimertinib)用于在肿瘤活检或血浆中检查获得性EGFRT790M突变的患病者。奥希替尼(osimertinib)对血浆中T790M突变且组织中EGFR状态未知的患病者的治疗效果尚未被前瞻性地确定。此外,没有证据表明,根据分子进展(即根据实体肿瘤治疗效果评价标准[RECIST],循环肿瘤DNA[ctDNA]T790M突变阳性,无疾病进展)切换医治可能对医治结果产生影响。

  正在进行的III期FLAURA一线医治试验(NCT02296125)对比了奥希替尼(osimertinib)、埃罗替尼或吉非替尼(gefitinib)作为EGFR常见突变患病者的一线医治,该试验将确定第三代EGFRTKI能否成为这些患病者的一线标准医治。在一组初治转移扩散性egfr突变NSCLC患病者中,奥希替尼(osimertinib)80毫克/d的I期先兆试验的初步结果显示,RR为67%,18个月PFS为57%。17这个活动优于55%的九个月PFS与吉非替尼(gefitinib)医治EGFR-mutantIPASS(系统自动过滤词)肺癌患病者,18或68%afatinibLUX-Lung3(系统自动过滤词),表明奥希替尼(osimertinib)可能成为标准的功效EGFR-mutantNSCLC患病者的医学护理作为一线医治基底T790M地位的独立。

  缺乏可用于分子评估的组织是日常工作中的一个常见特点,因为它发生在骨转移扩散患病者身上(因为样品脱钙会损害DNA质量),据报道在达到50%的egfr突变的NSCLCs中也存在。其他困难的情况包括疾病进展时肿瘤的位置或大小不适合活检,或有一并发生的不良症状的风险,禁止再活检。此外,由于转移扩散灶的空间异质性,单点活检可能不能代表一个特定患病者的总体主要耐受药物机制。因此,在获得性耐受药物时,达到23%的肿瘤标本被报道为肿瘤基因分型提供了有限的、低质量的材料,并可能不能代表肿瘤的整个基因组图谱。

  基于ctDNA分析的液体活检有许多潜在的应用,例如:(1)肿瘤分子分析的代理样本25;(2)靶向医治治疗效果监控的潜在动态标志物;(3)耐受药物突变的初期发现28;实时采样多位点克隆进化。ctDNAT790M分析是奥希替尼(osimertinib)预测结果的生物标志物。在最近的一项I期和II期先兆试验回顾性分析中,T790M状态根据中心血液检查基因分型使用整经法进行分析(T790M阳性结果的等位基因分数≥0.06%)。

  该分析报告称,在第一代EGFRTKI医治时间段,奥希替尼(osimertinib)的治疗效果与T790M研究是在血浆中进行还是在根据RECIST进行的疾病进展的EGFR突变患病者的组织中进行相同,而T790M阳性的NSCLC患病者的治疗效果有所改善。在T790M状态未知的患病者中,ctDNAT790M阳性患病者和T790M阴性患病者中位PFS区别为16个月和4个月。奥希替尼(osimertinib)对ctDNAt790m阴性肿瘤的治疗效果与IMPRESS试验中报道的标准二线化学疗法相似,具有更好的毒性。

  根据ctDNAT790M结果,奥希替尼(osimertinib)的预测期望治疗效果最近在一组先前接受egfr突变的NSCLC患病者中进行了评估。在可评估的患病者中,奥希替尼(osimertinib)的部分缓解率为62.5%,6个月和12个月的PFS区别为66.7%和52%。这些结果与在肿瘤活检中检查到T790M突变的患病者中使用奥希替尼(osimertinib)的治疗效果相似,支持在这些患病者中使用液体活检进行个性化医治。

  EGFR-mutantNSCLC的医治患病者的一个新的挑战是为了更好地理解是否原生质的进展(T790M-positivectDNA,液体活检)根据RECIST发生早于疾病进展,是否切换到奥希替尼(osimertinib)只医治血浆的进展的基础上,能够改善患病者的总体结果与标准程序(医治切换的基础上RECISTcriteria32)或与前期奥希替尼(osimertinib)相比。根据RECIST,在疾病进展之外继续使用EGFRTKI医治是可行的,并且可能会延迟抢救医治,这突出了在确定放射疾病进展是不是转变医治的最好时间方面的挑战。此外,在这种情况下改用第三代EGFRTKIs是否会延长后续医治的延迟时间,引入一种新的医治算法概念,目前尚不明白。值得注意的是,在T790M状态未知的肿瘤患病者中,奥希替尼(osimertinib)的治疗效果至少与二线铂基化学疗法相似,但毒性指标更好。

  这些新的挑战我们的基础上启动了二期AZD9291(奥希替尼(osimertinib))医治积极等离子T790MEGFR-mutantNSCLC患病者(苹果)(系统自动过滤词)EGFR-mutant和EGFR-TKI天真的NSCLC患病者2主要研究目标:(1)理解如果一个测序策略(吉非替尼(gefitinib)奥希替尼(osimertinib)紧随其后)的价值与前期相比奥希替尼(osimertinib)关于临床治疗效果和脑转移扩散的发生;(2)探讨液体活检是否能够成为RECIST定义疾病进展与疾病进展的新标准程序。最后,本试验还将根据病情进展时可选择的活检结果,探讨对奥希替尼(osimertinib)获得性耐受药物的机制。奥希替尼(osimertinib)好多钱一瓶?一瓶能够服用多久呢?详情请扫码咨询:

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