奥希替尼(osimertinib)已为非小细胞肺癌患病者使用-

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所属分类:医疗资讯
摘要

奥希替尼不可逆地与几种EGFR突变体(T790M、L858R和19外显子缺失)结合,其浓度大约比野生型EGFR低9倍。在培养细胞和动物肿瘤植入模型中,奥希替尼对

  作用机制

  希替尼不可逆地与几种EGFR突变体(T790M、L858R和19外显子缺失)结合,其浓度大约比野生型EGFR低9倍。在培养细胞和动物肿瘤植入模型中,奥希替尼(osimertinib)对含有EGFR突变(T790M/L858R、L858R、T790M/19外显子缺失和19外显子缺失)的NSCLC系具有抗癌活性,对野生型EGFR扩增也有一定的抑制作用。大鼠和犬的主要毒性靶器官是胃肠道、皮肤和眼睛。

  临床药理学

  健康志愿者单剂量吃奥希替尼(osimertinib)后,晚后期NSCLC患病者单剂量和多剂量吃后,奥希替尼(osimertinib)的药代动力学特点已得到证实。奥希替尼(osimertinib)的血浆浓度-时间曲线(AUC)和高的血浆浓度(Cmax)下的面积在20~240毫克剂量范围内呈比例延长(推荐剂量的0.25~3倍)。在恶性肿瘤患病者中,奥希替尼(osimertinib)Cmax(Tmax)的中位时间为6小时(范围为3-24小时)。每日给奥希替尼(osimertinib)一次,15天后高达稳态暴露,其累积量约为3倍。平均终半衰期约为48小时。

  奥希替尼(osimertinib)在体外的主要代谢途径是氧化(主要是CYP3A)和脱烷基。两种药理活性代谢物(AZ7550和AZ5104)已在口服奥希替尼(osimertinib)给药后的血浆中被鉴定,每一种均为稳定状态下奥希替尼(osimertinib)暴露量的10%。

  群体药品动力学分析的基础上,没有临床药品动力学的显着差异奥希替尼(osimertinib)观察基于年龄、性别、种族、体重、吸食烟草状态、温和(肌酐清除率60-89毫升/分钟)或中度(肌酐清除率30-59毫升/分钟)肾功能损害,或轻度肝功能损伤。

  临床实验

  FDA主要依靠来自两个单组、多中心临床实验的数据来确定奥希替尼(osimertinib)的安全特性和有效性:入选(系统自动过滤词)类试验(FIH)扩大队列的患病者亚组(AURAextension)和入选固定剂量、活动性评估试验AURA2的所有患病者。所有患病者均为转移扩散性EGFRT790M突变阳性的NSCLC,在中心实验室通过cobas?EGFR突变试验v2检查到,这些患病者均在之前的全身医治(包括EGFRTKI)中进展。

  奥希替尼(osimertinib)的起始剂量为每日一次80mg。根据RECISTv1.1,两项试验的主要治疗效果指标均被证实为ORR,并通过盲法独立中央审核(BICR)进行评估。反应时间(DOR)是一个额外的结果测量。安全特性评估包括定期体检、实验室评估和心电图。

  剂量选择的基础依赖于FIH先兆期试验中获得的数据,该试验包括三个不同部分:先兆期I,剂量递增部分(n=31)和剂量扩大部分(n=252),然后是单剂量、活动估计部分(先兆期增加)。在先兆期的剂量递增和剂量扩大部分,患病者接受奥希替尼(osimertinib)的剂量为每日20-240mg,并观察了所有剂量的抗癌活性(客观肿瘤反应)的初步证据。根据AURAI期剂量递增和剂量扩大部分的数据,基于治疗效果和安全特性的剂量反应模型,选择80毫克作为推荐的II期剂量。

  除了分析病人的治疗效果奥希替尼(osimertinib)80mg每天在光环扩展和AURA2,FDA审核数据的一个子集63例先兆期,以便更好地描述金龟子,鉴于光环扩展和随访时间短AURA2试验。所有63例I
奥希替尼(osimertinib)已为非小细胞肺癌患病者使用-
期先兆亚组患病者均有转移扩散性疾病,之前均接受EGFRTKI医治,经cobas?EGFR突变试验v2检查出EGFRT790M突变阳性NSCLC,并接受奥希替尼(osimertinib)80毫克/d医治。该亚组的平均暴露时间为8.1个月。在本亚组分析中,ORR和DOR的评估基于RECISTv1.1(13)的BICR评估。

  一份面市前申请(PMA)补充剂已提交给FDA设备和放射健康中心,以支持扩大cobas?EGFR突变试验v2的预测期望用途和适应病症,该试验用于检查非小细胞肺癌患病者的EGFRT790M突变,而奥希替尼(osimertinib)已为非小细胞肺癌患病者使用。该装置是一种实时PCR测试,最初被批准作为辅助诊疗断定试验,用于检查转移扩散性NSCLC患病者中EGFR19外显子缺失和21外显子(L858R)替代突变。

  功效

  基线疾病和病人在光环扩展特点如下:平均年龄62岁(范围、37-89),女(66%)、白(38%)、亚洲(58%),不吸食烟草者(67%)、世界卫生组织(世卫组织)性能状态0(34%)或1(66%)、腺癌组织学(97%),1之前的医治(30%),和之前2个或更多的医治(70%)。胸外转移扩散部位包括肝(32%)、骨(51%)和脑(37%)。除了T790M外,体细胞EGFR突变还有19外显子缺失(71%)、L858R(25%)、G719X(2%)和S768I(2%)。

  基线AURA2疾病和病人特征如下:平均年龄64岁(范围,35-88),女(70%)、白(34%)、亚洲(63%),不吸食烟草者(76%),谁的性能状态0(40%)或1(60%)、腺癌组织学(95%),1线之前的医治(32%),和之前2个或更多的医治(68%)。胸外转移扩散部位包括肝(26%)、骨(43%)和脑(41%)。除了T790M外,体细胞EGFR突变还有19外显子缺失(65%)、L858R(32%)、G719X(2%)和S768I(1%)。

  FDA的主要治疗效果分析是基于411名AURAextension和AURA2患病者,他们接受了至少一剂每日80mg的奥希替尼(osimertinib)。FDA根据BICR对ORR和DOR的分析见表1。在探索性分析中,奥希替尼(osimertinib)的治疗效果在所有临床相关亚组中均存在,亚洲患病者的ORR似乎更高[64%;95%置信区间(CI);根据BICR评估n=247]比非亚洲患病者(51%;95%可信区间,43-59;n=164;ref)。奥希替尼(osimertinib)哪里选购?一般是在哪儿选购呢?详情请扫码咨询:

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