奥希替尼(osimertinib)暴露不受肝损害的影响-

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摘要

在一期研究中,我们评估了轻度和中度肝损害对恶性实体肿瘤患病者奥希替尼药代动力学(PK)的影响。在A部分,根据Child-Pugh分类别,有正常肝功能、轻度肝功能

  在一期研究中,我们评估了轻度和中度肝损害对恶性实体肿瘤患病者奥希替尼(osimertinib)药代动力学(PK)的影响。在A部分,根据Child-Pugh分类别,有正常肝功能、轻度肝功能损害和中度肝功能损害的患病者接受单次80mg口服奥希替尼(osimertinib)。

  评估标准PK措施。在B部分,如果临床认为合适,患病者能够继续接受奥希替尼(osimertinib)医治。我们将这些研究结果与包括其他奥希替尼(osimertinib)临床研究在内的人群PK分析进行了对比。轻度(7例)或中度肝
奥希替尼(osimertinib)暴露不受肝损害的影响-
功能受损(5例)患病者比正常肝功能(10例)患病者中奥希替尼(osimertinib)的几何平均血浆浓度更低:Cmax区别降至51%和61%;曲线下面积区别降低到63%和68%。

  代谢物的PK结果相似。在安全特性方面,在肝功能正常的患病者和轻度或中度肝功能受损的患病者之间没有发现明显的差异。将这些研究结果与国家恶性肿瘤研究所-器官功能障碍工作组的人群PK分析标准进行对比,结果显示奥希替尼(osimertinib)暴露不受肝损害的影响。在医治轻度或中度肝损害患病者时,奥希替尼(osimertinib)不需要调整剂量。在肝功能正常和轻度或中度肝损害患病者中,奥希替尼(osimertinib)的安全特性没有明显差异。

  奥希替尼(osimertinib)是一种口服中枢神经系统活性、第三代不可逆表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI),可选择性EGFR-TKI致敏(EGFRm)和EGFRT790M耐受药物突变。奥希替尼(osimertinib)批准在欧盟和美国EGFRm患病者的一线医治转移扩散性非小细胞肺癌(NSCLC)和T790M-positive转移扩散性非小细胞肺癌患病者的疾病进展后EGFR-TKI。

  在AURA研究(1期成分)中,奥希替尼(osimertinib)的暴露量呈剂量比例延长,从20mg/天延长到240mg/天,平均半衰期为48.3小时;每日给药15天后高达稳态。奥希替尼(osimertinib)的线性药代动力学(PK)表明,单剂量的效果可能与稳态相似。

  体外,奥希替尼(osimertinib)及其药品活性代谢物(AZ5104(N-[2-(2-(二甲胺基)ethyl-methylamino)5-[(4-(1h-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)氨基]4-methoxyphenyl]prop-2-enamide)和AZ7550(N-[4-methoxy-5-[[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]氨基]2-[甲基-(2-(methylamino)乙基)氨基)苯基]prop-2-enamide)]似乎广泛代谢主要通过细胞色素P450(P450)CYP3A4和/或CYP3A5校长P450酶同功酶。

  其他细胞色素可能也参与了奥希替尼(osimertinib)的代谢,可能与药品互相作用有关,因此任何由CYP3A4/5引发起的药品-药品互相作用都会因替代代谢和消除途径的存在而受到抑制,这些途径包括与蛋白质、谷胱甘肽和胱氨酸共价结合。

  研究表明,胃的pH值和与食物同时给药对奥希替尼(osimertinib)暴露均无显著影响。此外,没有临床相关影响奥希替尼(osimertinib)曝光后被观察到共同的强烈CYP3A抑制剂伊曲康唑,人口PK分析表明奥希替尼(osimertinib)暴露的临床相关阶段不影响患病者的年龄、性别、体重、种族或肾或轻度肝损害基于国家恶性肿瘤Institute-Organ障碍工作组标准。

  在此,我们报告了一项一期试验的结果,该试验旨在描述晚后期实体肿瘤患病者中轻度或中度肝损害(基于Child-Pugh标准)对奥希替尼(osimertinib)及其代谢物(AZ5104和AZ7550)的PK影响。这些结果也与使用NCI-ODWG肝功能损伤分类别的人群PK研究进行了对比。根据目前对肝功能损伤科学的理解,肝功能损伤的临床研究被认为是最佳的评估方式。奥希替尼(osimertinib)好多钱一瓶?能够咨询[药道网]。详情请扫码咨询:

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