奥希替尼(osimertinib)对脑转移扩散的临床治疗效果-

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摘要

在非人类灵长类模型中检查了放射性标记的奥希替尼和其他EGFR-TKIs的脑穿透性。作为正在进行的先兆期试验的一部分,我们也提出了奥希替尼对脑转移扩散的临床治疗效

  奥希替尼(osimertinib)最近被FDA批准用于医治T790M突变的NSCLC患病者,这些患病者在接受另一种EGFR-TKI医治后病情出现进展。我们在临床前检测了奥希替尼(osimertinib)的脑暴露和分布以及活性代谢物AZ5104和AZ7550。我们对比了奥希替尼(osimertinib)与其他EGFR-TKIs的脑分布、药代动力学(PK)和体内异种脑移植治疗效果,并基于这些数据模拟潜在的临床治疗效果。此外,在非人类灵长类模型中检查了放射性标记的奥希替尼(osimertinib)和其他EGFR-TKIs的脑穿透性。作为正在进行的先兆期试验的一部分,我们也提出了奥希替尼(osimertinib)对脑转移扩散的临床治疗效果的初期证据。

  奥希替尼(osimertinib)对脑转移扩散的临床治疗效果怎样?两种外排转运蛋白,P-gp和BCRP,能够阻止分子穿越血脑屏障,因此确定欧莫替尼底物对这些转运蛋白的活性水平是很重要的。在transwell板上进行AP-to-BL和BL-to-AP方向的评估。奥希替尼(osimertinib)或其代谢物AZ5104在MDR1-MDCK和正常MDCK细胞之间以及在bcr-MDCK和MDCK细胞之间的相对流出率表明,这些制剂是P-gp和BCRP转运蛋白底物。

  在存在转运蛋白抑制剂valspodar或Ko143的情况下,外排率与区别在未转染的MDCK或bcr-MDCK细胞中观察到的相似。总的来说,数据证实奥希替尼(osimertinib)和AZ5
奥希替尼(osimertinib)对脑转移扩散的临床治疗效果-
104是P-gp和BCRP的底物。在有valspodar的MDR1-MDCK细胞和有Ko143的BCRP-mdck细胞中,AZ7550在BL-to-AP方向的表观通透性提示AZ7550也是P-gp和BCRP的底物。

  在MDCK-MDR1细胞中,剂量为1mol/L的测试化合物的外排比为:奥希替尼(osimertinib)为13.4,罗西替尼为5.38,阿法替尼(afatinib)为4.62,厄洛替尼(erlotinib)为4.63。奥希替尼(osimertinib)的MDCK-BCRP细胞流出率为5.4,afatinib的为54.6,erlotinib的为6.39。

  奥希替尼(osimertinib)对脑转移扩散的临床治疗效果怎样?奥希替尼(osimertinib)在Caco2细胞单层中表现出被动的渗透率剖面,在10和50mol/L测试时,没有浓度依赖性,且射流比<2.0。在这项体外研究中,奥希替尼(osimertinib)与细胞和塑料器皿的高结合倾向导致回收率低。目前的奥希替尼(osimertinib)数据表明,50mol/L奥希替尼(osimertinib)的射流比为0.372。在该细胞系中,洛昔替尼10mol/L的外排比为4.61,阿法替尼(afatinib)10mol/L的外排比为11.5。奥希替尼(osimertinib)好多钱一瓶?一个疗程能够治疗好吗?详情请扫码咨询:

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