奥希替尼(osimertinib)处置后SFKs和FAK的磷酸化延长-

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奥希替尼处置后SFKs和FAK的磷酸化延长,我们试图确定最有效、合理的联合使用药来延迟或预先防范对奥希替尼的获得性耐受药物。在我们的全激元siRNA筛选中,最成

  奥希替尼(osimertinib)处置后SFKs和FAK的磷酸化延长,我们试图确定有效、合理的联合使用药来延迟或预先防范对奥希替尼(osimertinib)的获得性耐受药物。在我们的全激元siRNA筛选中,最成功的是MAPK和AKT通路的组成部分。我们的数据显示,通过这些途径的讯号通路在添加奥希替尼(osimertinib)后24-48小时内坚持或重新激活,从而减弱了该制剂的生长抑制作用。最近的研究也表明,MAPK讯号传导可诱导对第三代EGFRTKIs的获得性耐受药物,包括WZ4002和奥希替尼(osimertinib)。与我们的工作一致,这些研究表明,WZ4002与ME
奥希替尼(osimertinib)处置后SFKs和FAK的磷酸化延长-
K抑制剂trametinib联用对肿瘤细胞生长的抑制作用更强。此外,我们发现,在EGFR坚持抑制的情况下,AKT通路讯号坚持,同时抑制EGFR和AKT通路增强了奥希替尼(osimertinib)的作用。有趣的是,其效果等同于或优于EGFR+MEK抑制。在之前的研究中,AKT通路的重新激活被报道为对WZ4002和trametinib联合医治获得性耐受药物的机制,提示该通路可能在EGFR坚持抑制下的癌细胞存活中发挥重要作用。

  尽管同时抑制EGFR和MAPK或AKT通路的效果很有希望,但在EGFR坚持抑制的情况下,这些通路是怎样维持或重新激活的尚不明白。对egfr突变细胞怎样以及为何会发生初期下游讯号重新激活的具体机制理解,有望改进医治策略。为此,我们发现奥希替尼(osimertinib)处置后SFKs和FAK的磷酸化延长。

  已知SFKs和FAK互相作用,并介导AKT和MAPK通路讯号。达沙替尼靶向SFKs增强了奥希替尼(osimertinib)的作用,导致效应讯号更明显的衰减和更大阶段的抑制细胞生长。SFKs和FAK也被发现通过整合素讯号通路激活。有趣的是,通过形成整合素-kras复合物,整合素抗病毒抗体和抗EGFRTKI医治相关,而整合素靶向医治目前正在临床实验中。

  其他人此前报道了sfk靶向药物物在癌基因驱动的非小细胞肺癌中的潜在效用。Crystal等人鉴定Src是ALKTKI医治进展患病者细胞培养中ALKTKI耐受药物的常见介质(37)。同样,Yoshida等报道达沙替尼能够增强t790m介导的对erlotinib和gefitinib耐受药物的细胞系中不可逆EGFRTKIs的抗癌活性,包括突变选择性WZ4002(38)。此外,先前使用其他实体肿瘤模型的工作,如乳腺癌和甲状腺癌,已经表明达沙替尼通过抑制SFK/FAK讯号传导来增强靶向医治的效果(39,40)。综上所述,这些研究支持这样的结论,即SFKs和FAK是多种肿瘤类别中对癌基因靶向医治产生耐受药物性的常见介质。

  第一代EGFRTKI联合达沙替尼在EGFR突变型肺癌和获得性耐受药物erlotinib或吉非替尼(gefitinib)患病者的II期临床实验中进行评估。在接受联合医治的12名患病者中未观察到影像学反应,其中三分之二的患病者T790M呈阳性。然而,无论在t790m诱导的获得性耐受药物中还是在非t790m旁路诱导的获得性耐受药物中,我们都不认为erlotinib足以抑制EGFR讯号。考虑到我们观察到达沙替尼单药医治时细胞凋亡没有延长,达沙替尼在联合有效抑制EGFR时似乎是最有效的。

  最后,我们鉴定了SFKYES1的扩增,这是体外奥希替尼(osimertinib)耐受药物的潜在机制。先前的研究表明体外模型中SFK讯号激活导致EGFRTKIs的内在或获得性抵抗。此外,Src被报道是EGFR突变的NSCLC对EGFRTKIs的内在抵抗机制。值得注意的是,在EGFR突变的NSCLC患病者EGFRTKI耐受药物时,已经检查到YES1扩增。这些数据表明SFK讯号能够减弱EGFRtki敏感和tki耐受药物肿瘤细胞中EGFRTKIs的作用。此外,这些数据表明,多种机制可能会聚在SFK介导的讯号转导和抗性上,例如通过整合素或基因扩增(系统自动过滤词)的上游激活。这与MAPK通路抗性类似,研究表明,KRAS扩增、MAPK1扩增、BRAF突变等多种不同(系统自动过滤词)都可能聚合于同一通路的激活。奥希替尼(osimertinib)好多钱一瓶?详情请扫码咨询:

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