奥希替尼(osimertinib)抑制糖酵解吗-

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奥希替尼抑制糖酵解吗?奥希替尼为egfrm阳性的非小细胞肺癌患病者提供了一种有效的医治选择,这些患病者在使用EGFRTKI医治时由于T790M而重复发。此外,奥

  奥希替尼(osimertinib)抑制糖酵解吗?奥希替尼(osimertinib)为egfrm阳性的非小细胞肺癌
奥希替尼(osimertinib)抑制糖酵解吗-
患病者提供了一种有效的医治选择,这些患病者在使用EGFRTKI医治时由于T790M而重复发。此外,奥希替尼(osimertinib)最近已经在EGFRm患病者的一线环境中进行了测试——其中大多数是t790m阴性——并被发现有希望的中位无进展生存期为19.3个月。然而,奥希替尼(osimertinib)和其他TKI单方医治不能治愈,因此必须确定额外的医治策略来增加患病者受益。EGFRTKI耐受药物的潜在多样的临床分子机制日益被确定。如T790M、MET或HER2[32]扩增和PIK3CA突变均与初期TKIs抗性相关。同样,对奥希替尼(osimertinib)的临床耐受药物机制包括EGFR-C797S突变或通过MET或HER2绕过讯号通路。这为识别对新的靶向组合有反应的分子抗性片段提供了一个挑战。然而,根据这里提供的数据,我们假设通过糖酵解和OxPhos的双重阻断使肿瘤细胞处于凋亡或代谢应激状态,具有发展这种耐受药物机制潜力的活跃分裂细胞池将显著降低。此外,由于我们的数据表明,这种策略能够在不同的细胞背景和耐受药物机制中有效,该方式能够提供一种更通用的策略来对抗异质性肿瘤的耐受药物。这一发现对于设计一种潜在的医治策略是至关重要的,表明在对奥希替尼(osimertinib)敏感的肿瘤中,预先给予奥希替尼(osimertinib)/OxPhos抑制剂组合将使患病者获得最大的好处,而一旦肿瘤群体产生耐受药物性,这样的组合将几乎没有好处。

  我们和其他已经表明,结合EGFR和MEK抑制剂能够显着削弱EGFRm阳性的NSCLC细胞系对EGFR抑制的耐受药物性。此外,我们还发现,获得性奥希替尼(osimertinib)的细胞系对MEK抑制剂selumetinib的敏感性增强。然而,最初对奥希替尼(osimertinib)/selumetinib组合敏感的耐受药物细胞株在体外和体内均能快速再生。虽然介导这种“双重抗性”的机制尚不明白,但它的快速发作可能阻止了基因的改变,而代谢适应可能是观察结果的解释之一。尽管需要对“双耐受药物”系进行更仔细的代谢分析,但Phenformin抑制奥希替尼(osimertinib)/塞鲁美替尼耐受药物的能力支持这一假设。

  奥希替尼(osimertinib)抑制糖酵解吗?本研究的结果可能不仅与egfr驱动的肺腺癌相关,而且与其他由主要作用的癌基因驱动糖酵解的恶性肿瘤相关。特殊是,这些数据类似于经通路特异性抑制剂处置的braf突变黑色素瘤细胞的代谢适应,乳酸分泌被抑制,线粒体蛋白水平延长了。我们注意到,最近的一份报告显示,在使用途径抑制剂处置egfr突变细胞后,线粒体等蛋白质显着上调。然而,在mRNA或蛋白水平上,我们未能检查到奥希替尼(osimertinib)介导的任何线粒体等基因的上调。我们确实观察到使用奥希替尼(osimertinib)预处置的PC9细胞基础耗氧量适度延长,尽管NCI-H1975细胞的类似处置没有引发起基础耗氧量的改变。值得注意的是,FCCP的添加表明,即使在车辆控制细胞中,最大呼吸率也大致相当于基础呼吸率。同样,奥希替尼(osimertinib)耐受药物系基本呼吸维持在接近最大水平,而奥希替尼(osimertinib)或西鲁美替尼处置均未显着改变基础呼吸。基于我们的数据,我们假设在未处置的EGFRm细胞中OxPhos活性保持在高水平,在奥希替尼(osimertinib)诱导的糖酵解抑制后,细胞变得强烈依赖OxPhos代谢来产生能量。因此,奥希替尼(osimertinib)/phenformin联合阻断了OxPhos活性提供的代谢“逃逸途径”,有效地阻止了细胞产生奥希替尼(osimertinib)耐受药物性。

  体外数据显示,同时使用OxPhos抑制剂能够抑制奥希替尼(osimertinib)的耐受药物性,这引发了一个问题,即这是否能够在体内复制。不幸运的是,由于奥希替尼(osimertinib)对egfr突变异种移植物的效力,在坚持给药的情况下观察不到对奥希替尼(osimertinib)的耐受药物,在体内建立对奥希替尼(osimertinib)耐受药物模型是困难的。为了解决这个问题,我们对携带NCI-H1975异种移植物的动物单独使用奥希替尼(osimertinib)或联用phenformin、metformin或selumetinib28天,然后监控动物的肿瘤再生情况。单独使用奥希替尼(osimertinib)医治的动物在医治开始后大约50天开始再生。与单独使用奥希替尼(osimertinib)相比,奥希替尼(osimertinib)联合phenformin在第63天减少了肿瘤的平均大小,这接近于具有统计学意义(p=0.054;单向方差分析)。二甲双胍医治也有类似的结果。值得注意的是,尽管在egfr驱动的转基因肺癌模型中,西鲁美替尼与奥希替尼(osimertinib)联用非常有效,但在本模型中,西鲁美替尼并没有改善奥希替尼(osimertinib)/苯甲双胍的联用。我们的结论是,这种依赖于停药的再生模型不是建立患病者耐受药物性模型的最好方式,未来在已建立的转基因模型中测试奥希替尼(osimertinib)/phenformin组合的工作将非常有意义。

  总之,我们发现EGFRT790M抑制剂奥希替尼(osimertinib)抑制糖酵解,同时使用OxPhos抑制剂能够延迟或防止耐受药物性的出现。进一步的临床前研究,例如基因定义的小鼠EGFRt790m驱动的肺腺癌模型,将是将这一临床前发现转化为潜在医治机遇的关键。我们认为这可能是一种广泛适用的联合策略,能够增强奥希替尼(osimertinib)和其他EGFRTKIs在EGFRmNSCLC患病者中的好处。奥希替尼(osimertinib)哪里选购?奥希替尼(osimertinib)有仿制药物吗?详情请扫码咨询:

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