Egfrc797s突变是最常见的抗奥希替尼(osimertinib)机制之一-

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Egfrc797s突变是最常见的抗奥希替尼机制之一,在aura3,奥希替尼显示明显增加无进展存活期比铂类药品联合培美曲塞(10.1个月比4.4个月[p

  Egfrc797s突变是最常见的抗奥希替尼(osimertinib)机制之一,在aura3,奥希替尼(osimertinib)显示明显增加无进展存活期比铂类药品联合培美曲塞(10.1个月比4.4个月

)医治t790m阳性非小细胞肺癌患病者。此外,flaura研究3的成功将有可能使奥希替尼(osimertinib)在使用第一代或第二代egfr基因突变的非小细胞肺癌长期医治的情况下,转入一线医治。但是,这种模式的改变只能增加无进展生存期,而且几乎所有患病者最终都会产生对奥希替尼(osimertinib)的抵抗。人们正在付出巨大的努力,来克服对奥希替尼(osimertinib)的抵抗。6c797s突变阻止了奥希替尼(osimertinib)与egfrc797残基中半胱氨酸硫醇基团(-sh)之间形成共价键。

  通过奥希替尼(osimertinib)处置转egfr突变基因(exon19缺失和l858r)的ba/f3细胞系,系统地研究了其体外遗传抗性机制。利用n-乙基-n-亚硝基脲(enu)诱变加速ba/f3细胞的基因组进化,发现奥希替尼(osimertinib)诱导的细胞出现c797s突变,gefitinib和afatinib诱导的细胞出现t790m突变。C797s突变细胞对吉非替尼(gefitinib)和阿法替尼(afatinib)很敏感,这与尼德斯特等人在使用wz4002.9时得到的结果一致。有趣的是,最初的奥希替尼(osimertinib)和吉非替尼(gefitinib)联合医治完全阻止了第二次egfr突变的出现。这些结果共同表明,第一代egfrtki具有很大的潜力,能够作为医治egfrc797s突变的二线医治药品来医治耐受药物性。

  他们还分析了egfrc797s突变的ba/f3细胞在后续医治中的耐受药物机制。实验鉴定了吉非替尼(gefitinib)和阿法替尼(afatinib)处置的c797s/t790m突变细胞。此外,在afatinib选择的小型克隆中发现了t854a和l792h突变。他们认为c797s突变打破了afatinib对egfr的不可逆抑制,使得afatinib处置过的细胞的克隆进化更加多样化,这反过来表明第一代egfrtki医治是这种情况下的首选医治方案。Brigatinib在egfrt854a/c797s和egfrc797s/t790m细胞中表现出良好的活性,而l792h突变对所有测试的egfrtkis都表现出一致的抗性,包括brigatinib。作者进行的一系列实验具有重要价值,因为它们为绕过奥希替尼(osimertinib)医治的获得性耐受药物机制提供了临床前的见解。同样的,另一组最近也通过使用enu诱变技术研究了dacomitinib医治过程中继发的egfr突变模式。

  在第三代egfrtki医治过程中,已经进行了大量的研究来发现耐受药物机制。其抗性机制可分为egfr依赖型和egfr非依赖型两大类。关于egfr依赖型机制,一组不同的egfr二次突变被认为是抗性诱导型突变。Egfrc797s突变是最常见的抗奥希替尼(osimertinib)机制之一。除了c797s之外,其他egfr突变也有报道,包括新的溶剂前突变(g796s/r)、铰链袋突变(l792f/h)、结合干扰位点798(l798i)和位点718(l718q)的空间位阻突变。与egfr无关的抗性机制包括braf、kras和pi3kca突变、egfr、her2、成纤维细胞生长因子受体基因(fgfr)和met扩增、pten缺失、akt、sfk/fak讯号活化和yap/stat讯号转导以及转化为sclc。这些发现延长了医治egfrtki抵抗的临床实践的复杂性。虽然目前临床证据还远未成熟,但几种策略正在测试中:(1)开发针对抗性突变等位基因的新型egfrtkis(称为第四代tkis),已经开发的egfrtkis的组合,与其他药品的组合针对旁路通路。正如作者所描述的,嘧啶基可逆的egfr抑制剂brigatinib在三重egfr突变(c797s/t790m/activatingmutation)细胞中显示出令人鼓舞的活性。此外,新型c797s突变特异性抑制剂eai045正在与西妥昔单抗联合开发中。研究人员怀着极大的兴趣期待着第四代egfrtkis的临床实验结果。Uchibori等人的研究
Egfrc797s突变是最常见的抗奥希替尼(osimertinib)机制之一-
8还强调了第一代和第三代egfrtki组合的有用性。先前的一项研究表明,当c797s等位基因与t790m等位基因同时存在时,第一代和第三代egfrtkis在nsclc细胞中是活跃的。这种综合方式的优点在医治易产生耐受药物性的传播感染病(包括人类免疫缺陷病毒、丙肝病毒和结核杆菌感染)方面已得到充分证实。正在进行的奥希替尼(osimertinib)与吉非替尼(gefitinib)联合医治egfr抑制剂-幼稚晚后期egfr突变型肺癌的1期临床实验将为这一重要问题提供答案。虽然这项研究设计得很好,技术上也很完善,但是值得注意的是它的局限性。首先,选择耐受药物性克隆时采用诱变选择法,而不是长期给药。

  第二,体外耐受药物性模型不能捕捉到肿瘤细胞与肿瘤微环境之间的互相作用,这可能在获得性耐受药物的形成中发挥作用。

  第三,如果没有临床样本的数据,这些发现可能不能真正反映临床环境中获得性耐受药物。第四,对于这些数据的临床转化,人们非常关注第一代和第三代egfrtkis联合医治的毒性。由于tki联合药品的毒性,一些临床实验已经停止,egfrtki联合药品的临床可行性需要仔细测试。最后一个问题涉及egfr独立旁路机制。正如这项研究的数据所显示的,相当数量的抗性克隆没有egfr二次突变。因此,搭桥机制的共靶向应该是克服第三代egfr突变抗性的主要途径之一。将奥希替尼(osimertinib)与抗血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体抗体、januskinase1抑制剂(nct03450330)、间充质上皮转变抑制剂(nct02143466)、mek抑制剂(nct03392246)、axl受体酪氨酸激酶抑制剂和抗bcl-bcl-xl抑制剂(n02520778)联合应用,也在多项试验中进行评价。是否与免疫医治药品联用能延长临床治疗效果是一个有趣的问题,t790m阴性肿瘤中突变负担延长和程序性去世配体1表达延长提示egfrtki耐受药物肿瘤的某些亚型(如t790m阴性肿瘤)可能易受免疫检测点阻塞。

  Egfrc797s突变是最常见的抗奥希替尼(osimertinib)机制之一,即使考虑到上述的局限性,研究也向肺癌领域的研究人员和临床医生传达了重要信息。Egfr突变型非小细胞肺癌的基因组进化能够通过体外模型重现,这种方式为病人管理提供了重要的见解。Egfr等位基因的遗传变化需要通过液体或肿瘤活检来严格监控,因为结果会对后续医治产生重大影响。联合egfrtki处置至少在体外实验中是有希望的,应该被认为是增加对奥希替尼(osimertinib)的反应时间的一种方式,或者,从更积极的角度看,通过对奥希替尼(osimertinib)的二次抗性突变来防止抗性。我们相信,这些发现为在奥希替尼(osimertinib)被用于第一线的时代,寻找egfrtkis的最好排序提供了重要的见解。奥希替尼(osimertinib)好多钱一瓶?一瓶能够服用多久?有哪一些版本的呢?详情请扫码咨询:

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