奥希替尼在非小细胞肺癌中的抗药性体制研究成果

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奥希替尼在非小细胞肺癌中的抗药性体制研究成果 。
摘 要:奥希替尼使用说明。奥希替尼在非小细胞肺癌中的抗药性体制研究成果刘超1,刘明辉1,刘红雨2,陈勇1,2(1.天津医科大总院 肺部肿瘤普外,天津市 300052;2.天津肺癌研究室 天津肺癌迁移蔓延与肿瘤微环境重点实验室,天津市 300052)
【引言】外皮细胞生长因子蛋白激酶酪氨酸激酶缓聚剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)的产生为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的医治产生划时代的发展。第一代和第二代EGFR-TKI厄洛替尼、易瑞沙和阿法替尼在无进度存活的时间和总存活時间层面较基本有机化学疗法治疗实际效果更为明显,但大部分病患者服食靶向治疗药物物9~11个月后必然地发生承受药品,最多见的是EGFR外显子20的T790M基因突变。第三代EGFR-TKI奥希替尼关键适用于医治T790M基因突变呈阳性的NSCLC病患者,巨大地缓解了服食第一代EGFR-TKI药品发生T790M基因突变病患者的愈后,但最后依然难以防止承受药品的造成。靶向治疗药物物承受药品是EGFR-TKI医治NSCLC的很大挑戰。文中就NSCLC病患者对奥希替尼承受药品的分子结构体制做一具体描述。【关键字】非小细胞肺癌;外皮细胞生长因子蛋白激酶酪氨酸激酶缓聚剂;奥希替尼;承受病理性


肺癌是全世界范畴内癌症有关过世的具体基本原理,由于大部分病患者初期无其他症状,诊断时已發展至ⅢB期乃至Ⅳ期,故肺癌病患者的5年总存活概率仅为17%[1-3]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占全部肺癌病理学乳头瘤病毒的80%~85%[4]。传统式的以铂类为基本的有机化学治疗法方法治疗NSCLC的治疗效果已做到稳定型,一年存活概率仅为33%[5]。外皮细胞生长因子蛋白激酶酪氨酸激酶缓聚剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)为NSCLC的诊治带来了更为合理的对策,在亚洲地区群体中,约50%的NSCLC病患者存有外皮细胞生长因子蛋白激酶(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变[6]。靶向药物治疗早已获得了十分大的发展,减轻率是73%,无进度存活時间为10.八个月,但大部分NSCLC病患者在12个月内仍没法防止出现EGFR-TKI继发性承受药品[7]。Jackman等[8]明确提出的对EGFR-TKI继发性承受药品的概念为,在进行应用易瑞沙或厄洛替尼后得到明显或持久性的临床治疗实际效果超出6个月,接着发生系统化病症进度。奥希替尼是一种内服的不可逆的第三代EGFR-TKI,除开对第一9外显子和第21外显子EGFR基因突变有活力外,奥希替尼对EGFR T790M基因突变也是合理的,该基因突变造成了50%的第一代和第二代EGFR-TKI继发性承受药品的造成[9]。虽然奥希替尼在一线医治和存有T790M二次基因突变状况下做为拯救治疗方法均得到了取得成功,但仍必然地造成继发性承受药品。对第一代和第二代EGFR-TKI继发性承受药品体制有很多科学研究报导,可是有关奥希替尼继发性承受药品体制的报导依然较少。文中汇总NSCLC病患者对奥希替尼承受药品的分子结构体制。

1 外皮细胞生长因子蛋白激酶依赖感承受药品体制

靶向治疗遗传基因的不断基因突变是靶向药物治疗的关键承受药品体制之一。EGFR C797S基因突变是现在报导数最多的第三代EGFR-TKI承受药品体制之一[10,11],也是EGFR依赖感承受药品体制之一。奥希替尼做为一线用药治疗NSCLC时,7%的奥希替尼承受药品病患者可检测出EGFR C797S基因突变;奥希替尼做为二线用药治疗NSCLC时,10%~26%的奥希替尼承受药品病患者可检测出EGFR C797S基因突变。在人体细胞中搭建EGFR C797S基因突变也证明了该基因突变与奥希替尼承受药品相关[10,12,13]。因为该基因突变坐落于蛋白激酶融合结构域的EGFR C797密码子上,造成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)融合结构域797密码子的胱胺酸被丝氨酸替代,而奥希替尼被制定为与EGFR蛋白激酶融合结构域C797共价键融合,因而该基因突变会造成奥希替尼与EGFR的共价键融合活力缺失[14],导致奥希替尼承受药品。有研究表明,除吉非替尼外,在rociletinib、olmutinib和narzatinib医治的EGFR T790M基因突变病患者也存有C797S基因突变[15,16]。除EGFR C797S基因突变外,还可在奥希替尼承受药品病患者身体查验到别的少见的EGFR原发性基因突变。如在奥希替尼承受药品病患者身体查验到EGFR G796D基因突变,奥希替尼没法抑止EGFR G796D基因突变造成 的细胞的增殖及其体细胞外数据信号调控蛋白激酶(extracellular signal-reg-ulated kinase,ERK)和蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)的激话[17]。EGFR G796S/R、L792F/Y/H及其C797G基因突变会造成奥希替尼与EGFR融合活力降低[18,19]。与此同时,在奥希替尼承受药品病患者身体还查验到野生型EGFR和EGFR 19外显子缺少的增加及其EGFR T790M基因突变的降低[10,20,21],在奥希替尼承受药品细胞株中也观测到EGFR基因表达降低[22]。

2 非外皮细胞生长因子蛋白激酶依赖感承受药品体制

2.1 MET基因扩增 旁通激话是EGFR-TKI继发性承受药品的体制之一,MET基因扩增是旁通激话最普遍的基本原理。MET基因扩增会使EGFR中下游通道不断活性,如由丝裂原活性蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、信号转导和基因表达激话因素(signal transducer and activator of transcription,STAT)、磷脂酰肌醇3蛋白激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)受体的与EGFR激话和数据信号传输不相干的通道,进而造成奥希替尼继发性承受药品。MET基因扩增可能是一种奥希替尼本质的承受药品体制[23,24]。当奥希替尼做为一线用药治疗时,MET基因扩增是最普遍的奥希替尼承受药品体制,根据循环系统恶性肿瘤DNA查验有15%的病患者可发生MET基因扩增。运用机构查验可能会出现更多的占比。当奥希替尼做为二线用药治疗时,MET基因扩增可以独立产生也可以与EGFR T790M基因突变降低与此同时产生。在AURA3科学研究中,贴近19%的病患者在病症进度或医治终断的时候会发生MET基因扩增,并且7%的病患者会一起发生EGFR C797S基因突变,也是有很有可能一起发生CDK6、BRAF基因扩增[25]。2.2 HER-2基因扩增 ErbB2是由HER-2基因编码的一种酪氨酸激酶蛋白激酶,归属于EGFR大家族,可激话中下游PI3K/AKT和MAPK/ERK通道。体细胞中HER-2或MET的过表达可利用不断激话ERK和AKT而造成奥希替尼继发性承受药品,在PC9GR细胞系中过表达HER-2遗传基因会降低体细胞对奥希替尼和rociletinib的敏感度[23]。与第一代EGFR-TKI承受药品类似,HER-2基因扩增与EGFR T790M基因突变相互独立[26,27]。在奥希替尼一线医治造成承受药品的病患者中,2%的病患者发生HER-2基因扩增。在奥希替尼二线医治造成承受药品的病患者中,5%的病患者发生HER-2基因扩增。除此之外,HER奥希替尼在非小细胞肺癌中的抗药性体制研究成果-2基因扩增可以与EGFR L792X基因突变、C797X基因突变、PIK3CA基因扩增与此同时存有,也可与EGFR G796S基因突变、MET基因扩增与此同时存有。2.3 PI3K旁通激话 PI3K方式的旁通激话可以根据PIK3CA基因变异或增加和PTEN遗传基因缺少而产生[21,28]。在NSCLC中,与大部分致癌物质推动基因变异的互斥性反过来,PIK3CA基因突变与别的致癌物质驱动基因的基因突变共存[28],与PIK3CA基因突变在NSCLC几类致癌物质转录因子中的功能一致[29]。在给定的PIK3CA基因突变中,E545K、E542K、R88Q、N345K、E418K基因突变的出现頻率为4%~11%,与奥希替尼二线医治造成承受药品相关,并且体外试验早已认证PIK3CA E545K受体奥希替尼承受药品[25,30]。在AURA3科学研究中,2/3的病案PIK3CA基因扩增与HER-2基因扩增与此同时产生。在奥希替尼一线医治造成承受药品的病患者中,PIK3CA E545K基因突变数最多。2.4 RAS-MAPK旁通激话 RAS-MA奥希替尼在非小细胞肺癌中的抗药性体制研究成果PK方式的激发与KRAS、BRAF、NRAS、MEK1基因变异和KRAS基因扩增相关,有研究表明这种基因突变均会造成奥希替尼继发性承受药品[16,23,31,32]。KRAS基因突变包含G12S、G12A、Q61H、G12D和A146T。在医学前实体模型中应用奥希替尼后已鉴别出NRAS E63K基因突变或NRAS拷贝数提升[32]。体外试验中,承受药品细胞株对MEK缓聚剂selumetinib和EGFR-TKI组成的敏感度提高。除此之外,奥希替尼承受药品细胞株也展现出encorafenib和奥希替尼协同应用敏感度提高[33]。2.5 细胞周期遗传基因更改 在接纳奥希替尼做为一线和二线医治并发生病症发展的病患者中,各自发觉10%和12%的病患者编号细胞周期蛋白质(cyclin)的遗传基因发生改变,有研究表明细胞周期蛋白质遗传基因变化与预后不良有关[34]。有科学研究报导了编号cyclin D1、cyclin D2、cyclin E1、CDK4和CDK6的基因扩增。2.6 病理学和基因型转换 从NSCLC到小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)的病理学转换是现在已发现的造成第一代EGFR-TKI造成承受药品的体制,与此同时也是奥希替尼承受药品的主要基本原理,4%~15%的病患者可产生这类病理学转换,比较严重干扰病患者愈后[35-39]。有研究表明,NSCLC向SCLC转换时,抑癌基因RB1和TP53彻底降解,提醒降解的RB1和TP53遗传基因是病理学转换的潜在性发病原因,因而,带上RB1降解遗传基因的NSCLC病患者接纳医治时要关键【关心大家请加微信好友:yaodaoyaofang 】向SCLC转换的概率[40,41]。与此同时,SCLC转换被指出可能是奥希替尼继发性承受药品的一种体制[35]。目前直接证据说明,SCLC转换的病患者对铂类和依托泊苷协同有机化学治疗法有优良反映[37]。近期在奥希替尼一线和二线医治错误后的病患者中,观查到向鳞癌的病理学转换。在接纳奥希替尼或易瑞沙医治造成承受药品的病患者体细胞中看到了上皮细胞质间化变换(epithelial-to-mesenc­hymal transition,EMT)的特点,发生鳞状上皮细胞连接蛋白(如上皮细胞钙黏素)降低,间充质(如波形蛋白)提升,而沒有看到一切EGFR原发性基因突变[42,43]。奥希替尼的继发性承受药品很有可能与EMT转录因子TWIST-1的过表达相关[44]。2.7 别的少见体制 如纤维细胞表皮生长因子蛋白激酶1(fibroblast growth factor receptor 1,FGFR1)基因扩增,FGFR1和纤维细胞细胞生长因子2(fibroblast growth factor 2,FGF2)的体现水准升高,体细胞对奥希替尼造成承受病理性,这一发觉说明FGFR1-FGF2的自代谢环引起起了奥希替尼承受药品[21]。YES1基因扩增,激话Src大家族蛋白激酶(Src family kinases,SFK)或仓鼠(hedgehog,Hh)转录因子的激话造成奥希替尼承受药品[43,45]。另一个与奥希替尼本质抵抗性相关的是蛋白激酶酪氨酸激酶anex­elekto(AXL),AXL可以与别的酪氨酸激酶蛋白激酶(包含EGFR和HER-3)相互之间功效,并保持曝露于奥希替尼的癌细胞的成活率[46]。

3 总结

EGFR-TKI对NSCLC的医治有着关键实际意义。奥希替尼对第一代和第二代EGFR-TKI承受药品的NSCLC病患者有不错治疗效果,但仍旧没法防止出现承受药品,奥希替尼继发性承受药品变成其医治NSCLC病患者的一大阻碍。现阶段,对奥希替尼承受药品体制的探讨已经有较多报导,大概可分成三种类型:靶基因变异、旁通转录因子激话和病理学转换,但其详尽体制还没充分确立,还需进一步科学研究以找寻合理摆脱承受药品的方式 ,研发出第四代靶向治疗药物物,摆脱NSCLC医治中的这一阻碍。论文参考文献(略)药道精确防癌-助推性命。印度的全世界海淘药店:甲磺酸吉非替尼片是靶向药物吗。

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